中国原创新药GV-971如何治疗阿尔茨海默病 科学家团队发表论文揭示机理

中国原创新药GV-971如何治疗阿尔茨海默病 科学家团队发表论文揭示机理

图说:阿尔茨海默病又称老年痴呆,是一种神经退行性脑部疾病 来源/东方IC新民晚报讯(通讯员 任行星 记者 董纯蕾 郜阳)备受瞩目的原创新药GV-971,到底凭借什么“功夫”来对抗阿尔茨海默病(AD)?据中国科学院上海药物研究所官微今天消息,9月6日,中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司等研究团队在国际知名学术期刊《细胞研究》(Cell Research)上在线发表研究论文揭示了GV-971的作用机理,对发现阿尔茨海默病的治疗新方案具有重大意义。

引起热烈反响的GV-9712018年7月17日,中国本土研制的抗阿尔茨海默病(AD)原创新药GV-971临床3期成功揭盲,在国内外引起了强烈反响。

去年10月25日,在巴塞罗那举行的第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上,GV-971第一发明人、中科院上海药物研究所耿美玉研究员代表上海绿谷制药有限公司及其科研团队和全国34家从事GV-971临床3期临床医院的研究者做了主旨发言,首次在全球披露GV-971临床3期数据,现场反响强烈,获得了与会顶尖国际专家的高度认可。

从GV-971的发现到临床3期试验成功完成至今,历时22年,在此期间整个研发团队开展了艰苦卓越的工作。

业界普遍关心的一个核心问题是,GV-971的作用机理究竟是什么。

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图说:中科院上海药物所耿美玉团队与绿谷制药研究院的科研人员合影 来源/中科院上海药物所(下同)阿尔茨海默病的治疗困境阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆,是一种神经退行性脑部疾病。

1906年Alois Alzheimer博士利用脑切片染色法发现老年痴呆患者脑内神经纤维缠结,伴有神经元细胞退化,并且大脑皮层出现很多斑块,于是将这种神经系统疾病命名为“阿尔茨海默病”。

随着现代医学的发展,人们发现AD特征性病理变化:大脑β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积形成老年斑,Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结(NFTs)以及神经元丢失,并伴随胶质细胞增生。

然而,AD的发病机理以及治疗方法,依然是世界难题。

据《世界阿尔茨海默病报告2018》(World Alzheimer Report 2018)统计,2018年全球有近5000万AD患者,到2050年预计将增加至1.52亿人,是极重的医疗负担。

目前,美国FDA批准的六种AD治疗药物(卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐、美金刚、美金刚联合多奈哌齐和他克林)均为症状改善药物。

这些药物既不能减轻AD的病理变化,也不能延缓疾病的病程进展。

来自中国的希望与曙光中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司等研究团队的研究发现,在AD的进程中,肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加,进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖,并促进其脑内侵润。

侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化,导致AD相关神经炎症的发生。

同步的,该团队发现新型AD治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改善认知障碍,达到治疗AD的效果。

近年来,人们对胃肠道菌群的认知逐渐加深,大量的研究表明胃肠道菌群与代谢性疾病(肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等)、脑血管疾病、神经系统疾病、肿瘤等有着密切的关系。

目前研究证实,肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等神经系统疾病有密切联系。

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图说:7-9月龄富集肠道菌群与脑内免疫细胞的相关性分析中国科学家团队首先确认了在AD进程中,肠道菌群的改变与脑内侵润的免疫细胞具有相关性。

小鼠实验的结果表明,随着AD的进展,小鼠肠道菌群的组成结构发生了明显的改变;在AD进程中,肠道菌群改变可以驱动脑内外周免疫细胞侵润以及神经炎症反应。

与此同时,验证了该团队研发的治疗AD的寡糖类原创新药GV-971对AD转基因小鼠认知功能障碍的改善作用。

利用水迷宫和Y迷宫实验证实,AD模型小鼠接受GV-971治疗3个月后,认知功能障碍有明显改善。

同时,在去年结束的为期36周、多中心、随机、双盲、治疗轻、中度AD患者的临床3期实验中,GV-971能够明显改善轻、中度AD患者的认知功能障碍。

那么,GV-971的作用机制是什么呢?小鼠实验结果表明,GV-971可以通过调节肠道菌群改善AD小鼠神经炎症和认知功能障碍。

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图说:GV-971对APP/PS1 转基因小鼠行为变化的影响许多研究表明肠道菌群可以通过代谢产物影响宿主的免疫系统。

那么,在AD的进程中,肠道菌群是否通过代谢产物调节大脑神经炎症呢?研究团队发现这些代谢物主要集中在一些氨基酸相关代谢通路,特别是苯丙氨酸等相关通路。

验证实验结果发现,轻度认知障碍AD患者丙苯氨酸水平和Th1细胞含量比例较健康人均明显升高,这提示该研究工作具有潜在的临床转化价值。

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图说:AD进程中“肠脑轴”调节示意图及GV-971干预策略由此可见,在阿尔茨海默病的发展进程中,伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生,肠道菌群的组成发生变化,继而导致代谢产物异常,异常的代谢产物刺激外周免疫炎症,促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润,引起脑内M1型小胶质细胞的活化,导致AD相关神经炎症的发生,最终导致认知功能障碍。

口服GV-971能够重塑肠道菌群,降低异常代谢产物,阻止外周炎性免疫细胞向大脑的侵润,抑制神经炎症,同时减少Aβ的沉积和Tau蛋白的磷酸化,从而改善认知障碍,达到治疗AD的目的。

[延伸阅读] 国际著名专家美国神经学协会主席、华盛顿大学教授David M. Holtzman,在同期《细胞研究》发表关于此项研究的亮点评述《肠道菌群:阿尔茨海默病的新靶点?》。

评述中指出——近期越来越多的研究提示肠道菌群与阿尔茨海默病(AD)发病过程关联,但目前有关肠道菌群的改变是如何影响AD发生发展的病理过程却知之甚少。

王薪懿等人在β淀粉样蛋白转基因小鼠模型中研究发现,肠道菌群失衡促进的外周免疫细胞侵润与AD病理学和行为学改变密切相关。

AD是一种神经退行性疾病,其引起的记忆和思维能力的进行性下降足以严重扰乱患者的日常生活。

AD对公众健康的巨大挑战不断激励着科学家们锐意进取、努力创新,探索研发可以针对AD发病机制不同方面、疾病发生不同阶段的候选药物。

新近,发表于Cell Research的一篇文章中,王薪懿等来自中科院上海药物所和上海绿谷制药的研究人员睿智地在Aβ淀粉样蛋白转基因小鼠模型中证明了肠道菌群失衡可促进外周免疫细胞向大脑的侵润,进而增强小胶质细胞的活化,引起认知功能障碍和Aβ蛋白沉积。

他们也证明了GV-971可通过重塑肠道菌群的平衡、减少Aβ相关病理特征、改善认知功能障碍,为靶向肠道菌群治疗AD这一新策略提供了更翔实的证据。

特别值得提出的是,GV-971作用机制的阐述毫无疑问为深度理解靶向肠道菌群作为治疗AD新策略提供了重要的概念支持。

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